Molekularbiologie-Forschende entschlüsseln Resistenzmechanismus bei Krebszellen
Auf einen Blick
Ein Team des Instituts für Molekulare Biowissenschaften hat einen zentralen Mechanismus identifiziert, über den Krebszellen Resistenzen gegen Chemotherapeutika entwickeln.
Die Ergebnisse wurden in der renommierten Fachzeitschrift Cell Reports veröffentlicht.
Der entdeckte Mechanismus betrifft einen zuvor wenig beachteten epigenetischen Signalweg.
Die Erkenntnisse könnten die Grundlage für neue Therapiestrategien bei schwer behandelbaren Tumorerkrankungen bilden.
Das Forschungsteam arbeitet bereits an ersten Wirkstoffkandidaten, die gezielt in diesen Signalweg eingreifen.
Hintergrund: Das Problem der Therapieresistenz
Chemotherapeutische Behandlungen sind bei vielen Krebserkrankungen wirksam, scheitern jedoch häufig daran, dass Tumorzellen im Verlauf der Therapie Resistenzmechanismen entwickeln. Obwohl dieses Phänomen seit Jahrzehnten bekannt ist, sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen noch nicht vollständig entschlüsselt.
Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Sabine Dietrich am Institut für Molekulare Biowissenschaften hat sich auf den Resistenzerwerb bei Karzinomen konzentriert, die auf Platinverbindungen ansprechen – eine wichtige Klasse von Zytostatika, die bei Lungen-, Eierstock- und Blasenkrebs eingesetzt werden.
Die Entdeckung: Epigenetische Umprogrammierung
Mit Hilfe genomweiter Methylierungsanalysen und RNA-Sequenzierung an resistenten und sensitiven Tumorzelllinien konnte das Team zeigen, dass resistente Zellen eine charakteristische epigenetische Umprogrammierung durchlaufen: Promotorregionen von DNA-Reparaturgenen werden hypermethyliert und damit stummgeschaltet.
Der Schlüssel dieses Prozesses liegt in einer erhöhten Aktivität des Enzyms DNMT3A, das Methylgruppen auf die DNA überträgt. Durch pharmacologische Hemmung von DNMT3A in Zellkulturexperimenten konnte die Resistenz der Tumorzellen signifikant reduziert und die Sensitivität gegenüber Cisplatin teilweise wiederhergestellt werden.
Perspektiven für neue Therapieformen
Die Studie eröffnet zwei vielversprechende therapeutische Ansätze: Zum einen könnten DNMT3A-Inhibitoren, von denen bereits einige in klinischer Erprobung für hämatologische Erkrankungen sind, in Kombination mit platinbasierten Chemotherapeutika getestet werden. Zum anderen könnten die identifizierten epigenetischen Marker als Biomarker für die frühzeitige Erkennung von resistenten Tumorklonen dienen.
Die Publikation in Cell Reports war einem umfangreichen Peer-Review-Prozess unterzogen und wurde von den Gutachterinnen und Gutachtern als „Methodisch exzellent und klinisch hochrelevant“ bewertet. Das Team plant nun eine Validierungsstudie an Patientinnenproben in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum Köln.